CD47靶點再生“變數”。吉利德之后，又出現了一起停止研發事件。

(資料圖)

8月10日，ALX Oncology在二季度財報中，宣布終止核心管線SIRPα融合蛋白Evorpacept治療MDS、AML的臨床研究。

與之前吉利德模糊的表示“due to futility”（由于徒勞）不同，ALX Oncology明確說是因為療效不行。

CD47先驅相繼折戟，讓這一靶點的研發變數大幅增加。極端情況下，這或許意味著：CD47靶點的成藥難度的確很大，藥企仍需努力。

當然，危與機總是共存。吉利德、ALX Oncology的折戟也可能只是說明，在CD47成藥性的探索過程中，兩種核心路徑出現了變數。

在這種情況下，CD47靶點的未來依然充滿無限可能。

/ 01 /吉利德：第一個吃螃蟹的CD47抗體

CD47靶點難以成藥的主要原因，是紅細胞與藥物的親和力遠遠高于腫瘤細胞，導致血液毒性難以避免。為了解決這一難題，全球藥企提出了諸多思路。

吉利德前途生變的Magrolimab，采用的是非常原始的一個路線：“惹不起，躲得起”。

大家知道，抗體的真面目是IgG（免疫球蛋白）。因為二硫鍵數目和位置各不相同，免疫球蛋白共有4個亞型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。

這些不同亞型的抗體，在血漿中含量不同，功能并不一致，對紅細胞的殺傷力也有所差異。總體來看，IgG4抗體似乎是能夠最大程度上減少紅細胞毒性的一種亞型。

也正因此，CD47領域的研發先驅大都選擇IgG4抗體亞型。吉利德的Magrolimab，就是這個操作：

僅在IgG4抗體上去除了Fc端ADCC效應。

只是，目前來看，這個改造似乎不足以解決CD47抗體的血液毒性問題。

Magrolimab需要依靠費勁的“預激給藥”方案來減少毒性問題。從過往的臨床數據來看，雖然Magrolimab在一定程度上減少了貧血，但其血液毒性的表現依然讓人揪心。同時，因為Magrolimab結合紅細胞的特性而產生的“抗原沉沒效應”又間接影響了其臨床療效。

抗體的改造并不成功，或許是吉利德停止Magrolimab與阿扎胞苷（AZA）聯合治療高危MDS（骨髓增生異常綜合征）臨床的核心原因。

/ 02 /ALX Oncology：放棄“殺傷力”不可取？

在如何避免紅細胞毒性的探索中，ALX Oncology是另一路徑的代表公司。

這類公司的想法更加直接，放棄CD47/SIRPα抗體（融合蛋白）的“殺傷力”，只要求它們發揮“開關”作用。

Ps：因為CD47與巨噬細胞表達的SIRPα結合，才能傳遞抑制信號。所以，切斷CD47-SIRPα信號通路有兩種，一是針對CD47，另一個是針對SIRPα。

抗體（融合蛋白）之所以能消滅表達目標靶點的細胞，與其身體上的“Fc域”有關。“Fc域”可以呼喚友軍免疫細胞登場，對目標細胞進行“消殺”。

基于此，ALX Oncology選擇讓“Fc域”滅活。該公司設計的融合蛋白Evorpacept，便由滅活的“Fc域”和SIRPa融合蛋白組成，針對腫瘤細胞上的CD47。

雖然Evorpacept可以同時結合腫瘤細胞和紅細胞表面的蛋白，但是由于滅活Fc域的設計，因此不會傷害紅細胞，同時也降低治療腫瘤的效果。

據ALX Oncology 2018年在ASCO會議披露的數據，Evorpacept單藥對于實體瘤的客觀緩解率為0。也就是，該藥物對患者沒有療效。

看到這里，你可能會疑惑，沒有療效，那么ALX Oncology的目的是什么呢？答案是，公司希望探索聯合治療的路徑。

ALX Oncology的想法是，通過Evorpacept關閉腫瘤細胞“別吃我”的信號通路，讓腫瘤細胞暴露的同時，結合其他抗腫瘤藥物治療，以起到更好的效果。

也正因此，ALX Oncology的臨床，均是以聯合療法的形式進行，例如聯合K藥等。

當然，這一路徑能否成功并不確定，只是一個未經臨床驗證的設想。如今ALX Oncology的遭遇，或許說明這一路徑并非正確解決之道。

/ 03 /風云再起：其它路線仍有成功可能

從探索路徑來說，吉利德、ALX Oncology的折戟，并不意味著CD47靶點的至暗時刻。因為，他們遇到的挫折，可能只是早期探索者遇到的無先例的挑戰。不同公司的獨特研發思路造就了不同的藥物分子，顯然，這些不同的藥物分子在生物學上及臨床安全性和療效表現上大不相同。所以，個別早期研發的藥物分子的臨床表現不足以斷論靶點的成敗。

從這一點來看，其它路徑的選手吸取早期CD47分子的教訓而研發的新一代CD47分子依然擁有成功可能。目前，“通過更巧妙設計，降低CD47藥物和紅細胞結合能力”的選手仍在繼續前進。

上文提及，CD47信號通路藥物的研發難點，是容易與紅細胞結合帶來血液毒性。那么，是否存在特殊的抗體或融合蛋白分子，不會與紅細胞結合呢？

理論上是存在的。

輝瑞收購的Trillium，就是這一路徑探索的代表。

在SIRPα領域，海外生物科技公司Trillium發現了一種神奇的亞型——天然變體V2的Domain1，這一亞型可以結合腫瘤細胞表面的CD47，但不結合紅細胞表面的CD47。

基于這一發現，Trillium開發了兩款SIRPα融合蛋白TTI-621和TTI-622。

兩款藥物的不同在于Fc亞型，TTI-621融合了IgG1亞型抗體片段，TTI-622融合了IgG4亞型片段。

目前來看，雖然TTI-621沒能滿足輝瑞的期待，但TTI-622仍是研發重點。在去年的JPM大會上，輝瑞對外界展示的面向未來的管線布局中，TTI-622是重要一員。今年3月份，TTI-622也是在國內首批臨床試驗；而在最新的二季度財報電話會議中，輝瑞更是強調TTI-622的臨床正在繼續推進。

既然SIRPα可以結合腫瘤細胞表面的CD47，而不結合紅細胞表面的CD47，說明紅細胞表面CD47與腫瘤細胞CD47存在著差異。那么，是否存在一種CD47抗體只結合腫瘤細胞，而不結合紅細胞呢？答案依然是肯定的。

國內的生物科技公司天境生物，便通過反向篩選的方式，找到了來佐利單抗。

該抗體在保留促進吞噬細胞活性和抗腫瘤藥效的同時，與正常紅細胞上的結合十分微弱，以至于抗體本身不會引起紅細胞凝集現象，這一特性可以最大限度減少抗體注射后帶來貧血等副作用。

從來佐利單抗過往的臨床數據來看，也證實了這一點：

來佐利單抗不存在抗原沉沒效應，也不需要預激給藥，在基線疾病情況比較差的患者群體中（74%患者治療前基線貧血≥3級，51%患者基線血小板減少≥3級；45%患者基線中性粒細胞減少≥3級）耐受性依然非常好，劑量上到30mg/kg的情況下，副作用與AZA單藥治療相當。

并且，來佐利單抗也取得了不錯的治療效果。在治療6個月的時候，患者的客觀緩解率達到86.7%，效果更好的完全緩解率指標更是增加至40.0%。

根據天境生物表述，來佐利單抗針對MDS適應癥的中國3期注冊臨床試驗，在今年4月份就已經完成首例患者給藥。

很顯然，這一路徑的選手，還在繼續前進。

/ 04 /總結

在創新藥領域，最大的確定性就是不確定性。CD47靶點的研發，或許給了我們更多感觸。實際上，除了上文提及的解題思路，還有其它解決之道。例如，CD47雙抗的研發如火如荼，并且設計思路極其豐富。

某種程度上，如今部分早期選手的出局，可能給后來者帶來了更多機會。只是，誰能抓住這一機會還不得而知。CD47藥物未來的方向往哪里走，我們還需要等待更多的數據。

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